Цивилизация
Сотрудники факультета фундаментальной медицины МГУ имени М. В. Ломоносова описали механизмы функционирования и структуру гена белка Mcl-1, который не только препятствует клеточной гибели, но и может быть мишенью в противораковой терапии. Работа проходила в рамках проекта, поддержанного грантом Президентской программы исследовательских проектов Российского научного фонда, а ее результаты опубликованы в журнале Trends in Cell Biology.
Процессы программируемой клеточной гибели играют важную роль в противоопухолевой защите организма. У животных они запускаются, когда клетка повреждена, а у растений задействованы в образовании некоторых тканей. В клинической практике механизмы клеточной гибели используют, чтобы избирательно уничтожать опухолевые клетки.
«В нашей лаборатории мы пытаемся дать ответ не только на вопрос «От чего умирают опухолевые клетки?», но также и на вопрос «Почему опухолевые клетки умирают от одного вещества, но не умирают от другого?»», – рассказывает один из авторов исследования Вячеслав Сеничкин, кандидат биологических наук, сотрудник лаборатории исследования механизмов апоптоза факультета фундаментальной медицины МГУ.
Сейчас наиболее изученным типом программируемой клеточной гибели считается апоптоз: клетка распадается на отдельные тельца, которые быстро поедаются окружающими ее соседями. Этот процесс контролируют белки семейства Bcl-2, которые могут либо способствовать протеканию апоптоза, либо препятствовать ему. К последним относится белок Mcl-1. Из-за того, что Mcl-1 может защищать клетки от гибели, опухоли часто используют его, чтобы адаптироваться к разным стрессовым воздействиям, вызывающим апоптоз. Поэтому Mcl-1 – привлекательная мишень для противораковой терапии.
«Молодые сотрудники лаборатории Вячеслав Сеничкин, Алена Стрелецкая и Гелина Копеина провели детальный анализ всех данных, которые касаются возможных подходов к нейтрализации Mcl-1 в опухолях, а также потенциальных побочных эффектов. Для этого мы описали молекулярные особенности работы белка и его функции в клетках», – рассказал руководитель проекта Борис Животовский, доктор биологических наук, заведующий лабораторией.
Кроме того, авторы сформулировали теорию о веществах, которые могут вызывать специфическое разрушение Mcl-1 в протеасомах (клеточном аппарате, утилизирующем белки), и подтвердили ее.
Ученые проанализировали больше ста источников, касающихся Mcl-1, включая данные, полученные ранее в лаборатории МГУ. С помощью биоинформатических и структурных методов исследования они предсказали, как вещества с различной структурой воздействуют на Mcl-1. В частности, удалось объяснить структурные особенности, которые отличают два класса «замедлителей» Mcl-1. Первые из них, связываясь с Mcl-1, нейтрализуют действие этого белка, оставляя его в клетке. Вторая группа веществ, напротив, ведет к разрушению Mcl-1. Дальнейшие исследования должны дать ответ на вопрос о том, какая из групп ингибиторов Mcl-1 имеет больший терапевтический потенциал.
«Сейчас мы активно изучаем то, как блокаторы Mcl-1 влияют на разные опухолевые клеточные линии. Так мы систематизируем все знания и усовершенствуем подходы, нацеленные на нейтрализацию Mcl-1 в опухолях», – добавил Борис Животовский.
Задача исследований – выяснить причины устойчивости опухолевых клеток к антагонистам Mcl-1. Ученые отмечают, что аналог одного из используемых в работе соединений уже находится на первой фазе клинических испытаний, поэтому другая их задача – понять, на какие типы рака будет действовать этот препарат.
