Работы по созданию Ан-22 начались в 1960 году в конструкторском бюро Олега Антонова. На раннем этапе проект носил название «изделие 100». Грузовая кабина проектировалась с учетом всей имеющейся в СССР военной и гражданской техники массой до 50 тонн. При нормальной эксплуатации можно было перевозить 80 т груза – это самый большой в мире турбовинтовой самолет.

С целью снизить кренящий момент при отклонении руля было применено двухкилевое оперение вместо однокилевого, как на Ан-12. Для возможности эксплуатации с грунтовых аэродромов применено многоколесное шасси с пневматиками низкого давления. Существенные нововведения были сделаны и в области технологии самолетостроения. В частности, при изготовлении Ан-22 впервые широко применялись монолитные детали, например, 15-метровые прессованные панели и крупные штамповки массой до 1 т. Это обеспечило снижение массы самолета и уменьшение расхода металла. Машина получила второе название – «Антей».

Первый летный экземпляр Ан-22 изготовили в Киеве на опытном производстве ГСОКБ-473. Спустя десять дней после начала испытаний, 27 февраля 1965 года, с аэродрома Киевского авиазавода Святошино на военный аэродром в Узине состоялся первый полет Ан-22. Самолет со взлетной массой 165 т пробежал 1200 м и легко оторвался от ВПП. Первый полет продолжался 1 ч 10 мин и, по словам членов экипажа, прошел нормально.

В июне того же года четырехмоторный гигант Ан-22 стал главной сенсацией 24-го Международного салона аэронавтики и космоса в Париже. Так, британская газета Financial Times писала: «Доминирующее положение русских на авиационной выставке, которое никогда не вызывало сомнения с того самого момента, когда на прошлой неделе Россия впервые показала на Западе свои новые реактивные транспортные самолеты и вертолеты, стало еще более ощутимым, когда на аэродром в Ле Бурже прибыл гигантский транспортный самолет-аэробус Ан-22».

В фюзеляже воздушного исполина можно было свободно разместить автобусы, экскаваторы, танки и железнодорожный вагон. Был пример, когда Ан-22 одним рейсом доставил в труднодоступный район мощного нефтяного месторождения в Тюменской области две передвижные газотурбинные электростанции. Всего произведено около 70 экземпляров. В эксплуатации остались два самолета – по одному у России и Украины.